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    普朗醫(yī)療器械公司1月19日訊  病毒性肝炎是世界范圍內(nèi)肝臟疾病最常見(jiàn)的。全球慢性HBV感染者約3.5億~4億人。丙肝是世界范圍內(nèi)的傳染性疾病,HCV感染約80%以上的急性病例轉(zhuǎn)變?yōu)槁猿掷m(xù)感染,且易發(fā)展至肝硬化,甚至肝癌。專(zhuān)家學(xué)者針對(duì)這一嚴(yán)峻問(wèn)題，通過(guò)全自動(dòng)生化分析儀對(duì)乙肝，丙肝患者檢測(cè)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞免疫對(duì)肝炎有的至關(guān)重要的關(guān)系。

　　細(xì)胞免疫,包括固有免疫和特異性細(xì)胞免疫,在抗HCV和HBV感染過(guò)程中起主要作用,其中涉及到的細(xì)胞包括自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、抗原提呈細(xì)胞(APC)、T淋巴細(xì)胞等。HBV或HCV感染人體后,機(jī)體的免疫反應(yīng)決定疾病的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸,也與抗病毒治療的應(yīng)答密切相關(guān)。已經(jīng)證實(shí),細(xì)胞免疫功能異常是造成病毒持續(xù)感染的主要原因之一。

　　在2008年港滬國(guó)際肝病會(huì)議(ILC-2008)上,細(xì)胞免疫與病毒性肝炎的關(guān)系再次成為論壇的一大熱點(diǎn),共有30余篇相關(guān)論文以大會(huì)報(bào)告、論壇講演、壁報(bào)展示等形式發(fā)表。這次大會(huì)在細(xì)胞免疫方面的討論重點(diǎn)集中在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、輔助性T細(xì)胞(Th)、樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)以及細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)的作用方面。
  
 　　樹(shù)突狀細(xì)胞:以“守”為主

　　DC是目前已知體內(nèi)最有效的專(zhuān)職性APC,具有強(qiáng)大的免疫應(yīng)答能力,能激活初始型T細(xì)胞,誘導(dǎo)一系列免疫反應(yīng),清除病原體,并活化體液免疫應(yīng)答,與NK細(xì)胞共同作用促進(jìn)機(jī)體的免疫應(yīng)答,處于免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)。

　　CHB患者體內(nèi)的DC功能明顯低下,抗原提呈能力不足,不能將抗原的信號(hào)提呈給機(jī)體的免疫系統(tǒng),造成HBV感染者體內(nèi)缺乏有效的CTL應(yīng)答,導(dǎo)致產(chǎn)生清除HBV效應(yīng)失敗,從而使HBV持續(xù)感染。DC功能低下一方面可導(dǎo)致其遞呈抗原的功能明顯下降,不能有效地激活T細(xì)胞,使T細(xì)胞處于無(wú)功能狀態(tài),機(jī)體對(duì)HBV免疫耐受;另一方面還可使DC分泌白介素(IL)-12的能力受到顯著抑制。

　　近年來(lái),國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究顯示CHB患者的外周血DC免疫功能低下,與IL-12分泌減少密切相關(guān),IL-12分泌減少,導(dǎo)致干擾素(IFN) γ誘導(dǎo)缺乏,不能產(chǎn)生有效的Th1反應(yīng),這是造成HBV感染難以清除的重要原因。

　　據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),ILC-2008上有關(guān)DC的報(bào)告共有12篇,主要論述內(nèi)容包括髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞(mDC)、漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(pDC)、DC細(xì)胞的表型及功能等。

　　謝青等的研究顯示,CHB患者外周血CD11c+ mDC分泌IL-12的能力降低,mDC中維甲酸誘導(dǎo)的Ⅰ型基因(RIG-I)、Toll樣受體3(TLR3)信號(hào)通路存在缺陷,導(dǎo)致在受水皰性口炎病毒(VSV)、聚肌胞苷酸[poly(I:C)]刺激時(shí)產(chǎn)生IFN α的能力較健康對(duì)照者降低,這可能與HBV持續(xù)感染,產(chǎn)生免疫耐受有關(guān)。

　　李駿(音譯)等獲得CHB外周血單核細(xì)胞后,經(jīng)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL-4誘導(dǎo)的第5天轉(zhuǎn)染HBV核心基因,進(jìn)行自體混合淋巴細(xì)胞反應(yīng),檢測(cè)上清中IFN-γ水平,并檢測(cè)混合細(xì)胞對(duì)HepG2.2.15(一種肝癌細(xì)胞株)的細(xì)胞毒作用,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染后的DC能提高淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ的能力和對(duì)HepG2.2.15的細(xì)胞毒作用。

　　賈宏宇(音譯)等報(bào)告,用乙肝病毒核心抗原(HBcAg)和IL-18重組腺病毒轉(zhuǎn)染DC后能夠誘發(fā)強(qiáng)烈的HBcAg特異性CTL反應(yīng),并降低HBV轉(zhuǎn)基因鼠血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和HBV DNA水平。日本學(xué)者報(bào)告,將負(fù)載HBsAg的DC疫苗應(yīng)用于Ⅰ期臨床試驗(yàn),獲得肯定結(jié)果,可見(jiàn)DC疫苗用于治療CHB有良好的應(yīng)用前景。

    細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞:聯(lián)手“攻擊”

　　CTL是CD8+T細(xì)胞,能夠直接識(shí)別那些位于被感染細(xì)胞表面與組織相容性復(fù)合體Ⅰ類(lèi)分子結(jié)合的病毒抗原,通過(guò)攻擊靶細(xì)胞而清除病毒,釋放穿孔素和顆粒酶,作用于被病毒感染的細(xì)胞。顆粒酶和穿孔素的協(xié)同作用促進(jìn)被感染細(xì)胞死亡。

　　NK細(xì)胞是最主要的固有免疫的抗病毒效應(yīng)細(xì)胞群,它們無(wú)須抗原預(yù)先致敏,就可以殺傷病毒感染的靶細(xì)胞,主要通過(guò)釋放穿孔素、顆粒酶、表達(dá)Fas配體(FasL)和分泌腫瘤壞死因子(TNF)α產(chǎn)生細(xì)胞殺傷作用。

　　李駿等采用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)方法發(fā)現(xiàn)HBV特異性CTL在急性乙肝中明顯增高,而在慢性乙肝中檢測(cè)不到,說(shuō)明CTL在乙肝慢性化中起一定作用。美國(guó)學(xué)者在報(bào)告中指出,NK細(xì)胞在丙型肝炎免疫中起重要作用,NK細(xì)胞活化能夠清除病毒,但釋放細(xì)胞因子能夠促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展,NK細(xì)胞活性受肝細(xì)胞人類(lèi)白細(xì)胞抗原Ⅰ類(lèi)分子的調(diào)節(jié),具有KIR2DL3/2DL3:HLA-C1C1基因型的患者NK細(xì)胞活性更高,更容易發(fā)展為肝硬化。

    調(diào)節(jié)性T細(xì)胞:平衡于“攻守”之間

　　Treg是一群具有免疫調(diào)節(jié)(或免疫抑制)作用的T細(xì)胞群。機(jī)體針對(duì)致病抗原引發(fā)的細(xì)胞免疫性反應(yīng),既是導(dǎo)致肝細(xì)胞受損引起臨床發(fā)病的主要原因,也是清除致病抗原的重要手段。作為一種免疫抑制性調(diào)節(jié)細(xì)胞,CD4+CD25+ Treg為我們研究慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎及其他一些疾病發(fā)病機(jī)制提供了新的方向,如CD4+CD25+Treg細(xì)胞可以控制肝臟炎癥的發(fā)生及避免肝細(xì)胞受到免疫攻擊。

　　周慧娟(音譯)等研究了Foxp3+Treg與肝臟炎癥的關(guān)系,在Foxp3+Treg聚集的門(mén)管區(qū),炎癥損傷明顯低于實(shí)質(zhì)區(qū),且Foxp3+Treg的濃度和患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平相關(guān),這說(shuō)明Foxp3+Treg在肝細(xì)胞損傷中起重要作用。

　　孫文(音譯)等報(bào)告,CHB患者的CD4+CD25+Treg濃度明顯高于健康者和急性乙肝患者,但和慢性HBV攜帶者沒(méi)有區(qū)別。與前不同的是香港學(xué)者在報(bào)告中指出,免疫清除期乙肝患者外周血中的Treg濃度要明顯高于免疫耐受期患者,并且和血清ALT水平存在相關(guān)關(guān)系。

    ■結(jié)語(yǔ)

　　總之,慢性病毒性肝炎是一個(gè)由多種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子參與的復(fù)雜過(guò)程,各種免疫細(xì)胞之間相互影響、相互調(diào)節(jié)、相互制約。正常的細(xì)胞免疫能夠及時(shí)清除病毒感染保護(hù)機(jī)體,但在機(jī)體內(nèi)外壓力選擇下病毒不斷進(jìn)化,發(fā)展至多種途徑抑制機(jī)體的細(xì)胞免疫,導(dǎo)致慢性感染,例如HBV感染中病毒通過(guò)抑制DC細(xì)胞功能,抑制了HBV特異性的天然免疫和獲得性免疫,使得機(jī)體不能及時(shí)清除病毒。

　　在機(jī)體和病毒的不斷斗爭(zhēng)中,在殺滅病毒的同時(shí)也造成了機(jī)體的損傷,CTL在肝內(nèi)發(fā)揮作用,釋放各種細(xì)胞因子,在殺傷病毒感染細(xì)胞的同時(shí)也造成肝臟炎癥,并且可能是纖維化和肝硬化的誘因。細(xì)胞免疫在病毒性肝炎中的作用的研究不斷發(fā)展,不但豐富了基礎(chǔ)研究,也能指導(dǎo)臨床治療,而且有一些研究成果已經(jīng)在逐步應(yīng)用于臨床,但仍有很多機(jī)制還不明確,有待我們進(jìn)一步深入研究。